時(shí)下的生物醫(yī)藥界熱鬧非凡！就在上周，《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》（下稱《實(shí)施細(xì)則》）定稿發(fā)布，一時(shí)間科技界、生物醫(yī)藥界、法律界討論熱烈，氣氛喧囂。
事實(shí)上，《實(shí)施細(xì)則》的出臺(tái)，并非一蹴而就。自2019年7月1日施行《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》（下稱《人遺條例》）以來，國際合作新藥臨床試驗(yàn)的參與各方，一直都期待著《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》早日出臺(tái)。
歷時(shí)2年多，科技部于2022年3月22日發(fā)布了《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則征求意見稿（征求意見稿）》（下稱《實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》），令我們翹首以盼的實(shí)施細(xì)則有了眉目。就在上周，《實(shí)施細(xì)則》定稿發(fā)布，并將于2023年7月1日正式施行。
本文將對比2019年發(fā)布《人遺條例》、2022年發(fā)布的《實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》以及上周發(fā)布的《實(shí)施細(xì)則》三份文件，從藥械臨床試驗(yàn)的角度，對部分關(guān)鍵條例進(jìn)行解讀，曲中是非，歡迎討論！
（一）細(xì)化外方單位的定義和認(rèn)定
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根據(jù)目前我國對人類遺傳資源的監(jiān)管要求，外方單位不得在我們境內(nèi)采集、保藏我國人類遺傳資源，亦不得向境外提供我國人類遺傳資源；若外方單位需要利用我國人類遺傳資源開展科學(xué)研究活動(dòng)，需采取與中方單位合作的方式進(jìn)行。根據(jù)《人遺條例》的規(guī)定，外方單位的定義為“外國組織及外國組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)”，中方單位的定義為“我國科研機(jī)構(gòu)、高等學(xué)校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)”。
與《實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》一致，該次《實(shí)施細(xì)則》第十一條將外方單位進(jìn)一步明確定義為“境外組織及境外組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)”，同時(shí)在十二條細(xì)化了對外方單位應(yīng)包括以下情形：
1.境外組織、個(gè)人持有或者間接持有機(jī)構(gòu)百分之五十以上的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財(cái)產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益；
2.境外組織、個(gè)人持有或者間接持有機(jī)構(gòu)的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財(cái)產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益不足百分之五十，但其所享有的表決權(quán)或者其他權(quán)益足以對機(jī)構(gòu)的決策、管理等行為進(jìn)行支配或者施加重大影響；
3. 境外組織、個(gè)人通過投資關(guān)系、協(xié)議或者其他安排，足以對機(jī)構(gòu)的決策、管理等行為進(jìn)行支配或者施加重大影響；
4.法律、行政法規(guī)、規(guī)章規(guī)定的其他情形。
基于以上規(guī)定，在判斷是否屬于外方單位時(shí)，首先看是否有境外組織或個(gè)人持50%以上股權(quán)或表決權(quán)等情形；
其次是即便境外組織或個(gè)人持有不足50%以上股權(quán)或表決權(quán)等情形時(shí)，是否相關(guān)權(quán)益足以對該機(jī)構(gòu)的決策管理施加重大影響；但是關(guān)于監(jiān)管部門會(huì)如何認(rèn)定構(gòu)成重大影響，建議應(yīng)持續(xù)關(guān)注《實(shí)施細(xì)則》實(shí)施后監(jiān)管部門在實(shí)踐中對外資股權(quán)低于50%但屬于重大影響的判定；
第三，對于通過境外組織或個(gè)人通過投資關(guān)系、協(xié)議或者其他安排能夠?qū)嵸|(zhì)控制的內(nèi)資企業(yè)，比如 VIE架構(gòu)下的內(nèi)資企業(yè)，亦會(huì)被認(rèn)定為外方單位。
此外，與《實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》相比，《實(shí)施細(xì)則》首次新增規(guī)定明確“設(shè)在港澳的內(nèi)資實(shí)控機(jī)構(gòu)視為中方單位”；雖然何為“內(nèi)資實(shí)控機(jī)構(gòu)”仍有待監(jiān)管部門的進(jìn)一步解釋和定義，但這顯然明確了內(nèi)資企業(yè)設(shè)在港澳地區(qū)并實(shí)質(zhì)控制的機(jī)構(gòu)在利用我國人類遺傳資源管理時(shí)不應(yīng)視作外方單位管理，而應(yīng)享受中方單位的待遇，這有利于內(nèi)資企業(yè)利用該政策法規(guī)在港澳地區(qū)對其業(yè)務(wù)進(jìn)行布局。
總體來看，很多既往被界定為“外方單位”的本土醫(yī)藥企業(yè)，若境外組織或個(gè)人持有股份遠(yuǎn)達(dá)不到百分之五十，且對該機(jī)構(gòu)的決議或決策、內(nèi)部管理無重大影響，將會(huì)轉(zhuǎn)歸至“中方單位”，對業(yè)界來說，無疑是重大利好。
但值得一提的是，關(guān)于企業(yè)中參與重大“決議或者決策，內(nèi)部管理的重大影響”的描述在實(shí)際判斷中相對主觀?；谶^往認(rèn)知，是否會(huì)出現(xiàn)企業(yè)為滿足政策要求，導(dǎo)致在外籍人事占股比重、參與公司決策表決及重大影響等方面出現(xiàn)矯枉過正或?qū)訉蛹哟a的情況，還需要在實(shí)踐中進(jìn)行觀察。
（二）進(jìn)一步明確人類遺傳資源信息的定義以及除外情形
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《人遺條例》第二條將人類遺傳資源信息定義為利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等信息資料；該定義較為寬泛，導(dǎo)致了業(yè)內(nèi)人士在實(shí)踐中對哪些數(shù)據(jù)或信息應(yīng)被定義為人類遺傳資源信息時(shí)仍持有不少爭議。
科技部通過其官網(wǎng)在2022年發(fā)布的兩篇與人類遺傳資源管理相關(guān)的官方常見問題解答里，首次正式明確僅收集不含人類遺傳資源信息的數(shù)據(jù)，不在人類遺傳資源管理范圍（比如心電圖數(shù)據(jù)）；以及采集臨床圖像數(shù)據(jù)（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射線等影像數(shù)據(jù)，介入、眼底鏡、內(nèi)窺鏡、皮膚鏡、病理診斷等圖片數(shù)據(jù)）、不涉及人群基因研究的臨床數(shù)據(jù)（如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、血生化等一般實(shí)驗(yàn)室檢查信息，身高、體重等生長發(fā)育指標(biāo)，問卷信息，影像學(xué)/圖片結(jié)果數(shù)據(jù)等），亦明確無需申報(bào)人類遺傳資源采集許可審批。
因此，《實(shí)施細(xì)則》與前期頒發(fā)的官方解讀的立場一樣，將人類遺傳資源信息的定義進(jìn)一步明確為“利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料”，并列明“不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)”。
《實(shí)施細(xì)則》中的以上定義更加符合人類遺傳資源信息生物學(xué)含義，確實(shí)對之前比較模糊的評(píng)審范圍進(jìn)行了限制和明確，反映了新規(guī)下監(jiān)管部門對人類遺傳資源信息的監(jiān)管思路，研發(fā)是否涉及人類遺傳資源信息、是否應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)審批備案的問題也更加清晰明確，有利于行業(yè)發(fā)展。以產(chǎn)品注冊為目的的臨床試驗(yàn)將不再需要采集審批，除非涉及重要遺傳家系和特定地區(qū)人類遺傳資源采集，這無疑又是一項(xiàng)利好業(yè)界的重大改革措施！
（三）放寬采集審批許可的適用范圍
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根據(jù)《人遺條例》第十一條規(guī)定，采集我國重要遺傳家系、特定地區(qū)人類遺傳資源或者采集國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類、數(shù)量的人類遺傳資源的，應(yīng)獲得采集審批許可。在目前的采集行政許可實(shí)操層面，根據(jù)科技部官網(wǎng)公開的《中國人類遺傳資源采集審批行政許可事項(xiàng)服務(wù)指南》，里面對《人遺條例》列舉的重要遺傳家系（比如規(guī)定患病家系或具有遺傳性特殊體質(zhì)或生理特征成員五人以上，涉及三代）、特定地區(qū)人類遺傳資源（比如規(guī)定不以是否為少數(shù)民族聚聚區(qū)為劃分依據(jù)）、國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類或數(shù)量的人類遺傳資源（比如規(guī)定種類是指罕見病，規(guī)定的數(shù)量是指累積500人以上）這三種情形的適用均作了細(xì)分。
與《實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》對采集審批許可的適用范圍的規(guī)定一樣，《實(shí)施細(xì)則》與采集審批服務(wù)指南相比，其放寬了采集審批許可的適用范圍，即明確以下情形可以不用申請采集審批許可：
1.高血壓、糖尿病、紅綠色盲、血友病等常見疾病的采集活動(dòng)不納入重要遺傳家系管理；
2.用于大規(guī)模人群研究且人數(shù)小于3000例的人類遺傳資源采集活動(dòng)；
3.用于大規(guī)模人群研究且人數(shù)大于3000例，但是屬于為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可的臨床試驗(yàn)涉及的人類遺傳資源采集活動(dòng)。
與此同時(shí)，《實(shí)施細(xì)則》在第二十九條進(jìn)一步明確，對于應(yīng)當(dāng)申請行政許可的人類遺傳資源保藏活動(dòng)同時(shí)涉及人類遺傳資源采集的，申請人僅需要申請人類遺傳資源保藏行政許可，無需另行申請人類遺傳資源采集行政許可。
（四）縮小了臨床試驗(yàn)備案適用范圍
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《實(shí)施細(xì)則》第三十二條明確為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可，在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗(yàn)、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要批準(zhǔn)，但應(yīng)當(dāng)符合下列情況之一，并在開展臨床試驗(yàn)前將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向科技部備案：
1.涉及的人類遺傳資源采集、檢測、分析和剩余人類遺傳資源材料處理等在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。
2.涉及的人類遺傳資源在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)采集，并由相關(guān)藥品和醫(yī)療器械上市許可臨床試驗(yàn)方案指定的境內(nèi)單位進(jìn)行檢測、分析和剩余樣本處理。
上述臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是指在我國相關(guān)部門備案、依法開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)等。為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可的臨床試驗(yàn)涉及的探索性研究部分，應(yīng)當(dāng)申請人類遺傳資源國際科學(xué)研究合作行政許可。
根據(jù)《實(shí)施細(xì)則》，注冊上市涉及臨床方案中規(guī)定的境內(nèi)第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測、分析和剩余樣本處理的，并符合上述規(guī)定情形的，則申報(bào)國際合作臨床試驗(yàn)備案。根據(jù)《實(shí)施細(xì)則》，科技部將制定并及時(shí)發(fā)布采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源行政許可、備案等服務(wù)指南和示范文本，為申請人辦理人類遺傳資源行政許可、備案等事項(xiàng)提供便捷和專業(yè)的指導(dǎo)和服務(wù)。
（五）擴(kuò)大無需申報(bào)數(shù)據(jù)備份備案范圍
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根據(jù)《實(shí)施細(xì)則》第二條明確人類遺傳資源信息包括利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料，同時(shí)不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)。
《實(shí)施細(xì)則》第三十六條列出將人類遺傳資源信息向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用的，中方信息所有者應(yīng)當(dāng)向科技部事先報(bào)告并提交信息備份。向科技部事先報(bào)告應(yīng)當(dāng)報(bào)送下列事項(xiàng)信息：
1.向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用我國人類遺傳資源信息的目的、用途；
2.向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或開放使用我國人類遺傳資源信息及信息備份情況；
3.接收人類遺傳資源信息的境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)的基本情況；
4.向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用對我國人類遺傳資源保護(hù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況。
已取得行政許可的國際科學(xué)研究合作或者已完成備案的國際合作臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，中方單位向外方單位提供合作產(chǎn)生的人類遺傳資源信息的，如國際合作協(xié)議中已約定由合作雙方使用，不需要單獨(dú)事先報(bào)告和提交信息備份。
對于已獲批的國際合作審批或已備案的國際合作備案，合作雙方使用人類遺傳資源信息，自2022年4月15日科技部發(fā)布的《關(guān)于更新人類遺傳資源管理常見問題解答（系列問答二）》的通知已經(jīng)優(yōu)化了數(shù)據(jù)備份備案的流程?！秾?shí)施細(xì)則》又將代謝數(shù)據(jù)以及蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)移出了人類遺傳資源信息的行列，申請人將不需再進(jìn)行數(shù)據(jù)備案。
結(jié)語：
較之于現(xiàn)行規(guī)則，《實(shí)施細(xì)則》一方面合理化調(diào)整、限縮監(jiān)管范圍，使監(jiān)管范圍更符合行業(yè)實(shí)踐，另一方面則著力提高執(zhí)法能力、規(guī)范執(zhí)法程序，使監(jiān)管力度整體提升。整體而言，《實(shí)施細(xì)則》對現(xiàn)有制度的調(diào)整與行業(yè)實(shí)踐更加貼合，對于藥物和醫(yī)療器械臨床研究更是重大利好，將加速我國藥物和醫(yī)療器械的臨床開發(fā)進(jìn)程，期待《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》配套的新版服務(wù)指南以及科技部申報(bào)平臺(tái)早日更新。
