時下的生物醫(yī)藥界熱鬧非凡！就在上周，《人類遺傳資源管理條例實施細(xì)則》（下稱《實施細(xì)則》）定稿發(fā)布，一時間科技界、生物醫(yī)藥界、法律界討論熱烈，氣氛喧囂。
事實上，《實施細(xì)則》的出臺，并非一蹴而就。自2019年7月1日施行《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（下稱《人遺條例》）以來，國際合作新藥臨床試驗的參與各方，一直都期待著《人類遺傳資源管理條例實施細(xì)則》早日出臺。
歷時2年多，科技部于2022年3月22日發(fā)布了《人類遺傳資源管理條例實施細(xì)則征求意見稿（征求意見稿）》（下稱《實施細(xì)則（征求意見稿）》），令我們翹首以盼的實施細(xì)則有了眉目。就在上周，《實施細(xì)則》定稿發(fā)布，并將于2023年7月1日正式施行。
本文將對比2019年發(fā)布《人遺條例》、2022年發(fā)布的《實施細(xì)則（征求意見稿）》以及上周發(fā)布的《實施細(xì)則》三份文件，從藥械臨床試驗的角度，對部分關(guān)鍵條例進行解讀，曲中是非，歡迎討論！
（一）細(xì)化外方單位的定義和認(rèn)定
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根據(jù)目前我國對人類遺傳資源的監(jiān)管要求，外方單位不得在我們境內(nèi)采集、保藏我國人類遺傳資源，亦不得向境外提供我國人類遺傳資源；若外方單位需要利用我國人類遺傳資源開展科學(xué)研究活動，需采取與中方單位合作的方式進行。根據(jù)《人遺條例》的規(guī)定，外方單位的定義為“外國組織及外國組織、個人設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)”，中方單位的定義為“我國科研機構(gòu)、高等學(xué)校、醫(yī)療機構(gòu)、企業(yè)”。
與《實施細(xì)則（征求意見稿）》一致，該次《實施細(xì)則》第十一條將外方單位進一步明確定義為“境外組織及境外組織、個人設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)”，同時在十二條細(xì)化了對外方單位應(yīng)包括以下情形：
1.境外組織、個人持有或者間接持有機構(gòu)百分之五十以上的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益；
2.境外組織、個人持有或者間接持有機構(gòu)的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益不足百分之五十，但其所享有的表決權(quán)或者其他權(quán)益足以對機構(gòu)的決策、管理等行為進行支配或者施加重大影響；
3. 境外組織、個人通過投資關(guān)系、協(xié)議或者其他安排，足以對機構(gòu)的決策、管理等行為進行支配或者施加重大影響；
4.法律、行政法規(guī)、規(guī)章規(guī)定的其他情形。
基于以上規(guī)定，在判斷是否屬于外方單位時，首先看是否有境外組織或個人持50%以上股權(quán)或表決權(quán)等情形；
其次是即便境外組織或個人持有不足50%以上股權(quán)或表決權(quán)等情形時，是否相關(guān)權(quán)益足以對該機構(gòu)的決策管理施加重大影響；但是關(guān)于監(jiān)管部門會如何認(rèn)定構(gòu)成重大影響，建議應(yīng)持續(xù)關(guān)注《實施細(xì)則》實施后監(jiān)管部門在實踐中對外資股權(quán)低于50%但屬于重大影響的判定；
第三，對于通過境外組織或個人通過投資關(guān)系、協(xié)議或者其他安排能夠?qū)嵸|(zhì)控制的內(nèi)資企業(yè)，比如 VIE架構(gòu)下的內(nèi)資企業(yè)，亦會被認(rèn)定為外方單位。
此外，與《實施細(xì)則（征求意見稿）》相比，《實施細(xì)則》首次新增規(guī)定明確“設(shè)在港澳的內(nèi)資實控機構(gòu)視為中方單位”；雖然何為“內(nèi)資實控機構(gòu)”仍有待監(jiān)管部門的進一步解釋和定義，但這顯然明確了內(nèi)資企業(yè)設(shè)在港澳地區(qū)并實質(zhì)控制的機構(gòu)在利用我國人類遺傳資源管理時不應(yīng)視作外方單位管理，而應(yīng)享受中方單位的待遇，這有利于內(nèi)資企業(yè)利用該政策法規(guī)在港澳地區(qū)對其業(yè)務(wù)進行布局。
總體來看，很多既往被界定為“外方單位”的本土醫(yī)藥企業(yè)，若境外組織或個人持有股份遠(yuǎn)達不到百分之五十，且對該機構(gòu)的決議或決策、內(nèi)部管理無重大影響，將會轉(zhuǎn)歸至“中方單位”，對業(yè)界來說，無疑是重大利好。
但值得一提的是，關(guān)于企業(yè)中參與重大“決議或者決策，內(nèi)部管理的重大影響”的描述在實際判斷中相對主觀?；谶^往認(rèn)知，是否會出現(xiàn)企業(yè)為滿足政策要求，導(dǎo)致在外籍人事占股比重、參與公司決策表決及重大影響等方面出現(xiàn)矯枉過正或?qū)訉蛹哟a的情況，還需要在實踐中進行觀察。
（二）進一步明確人類遺傳資源信息的定義以及除外情形
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《人遺條例》第二條將人類遺傳資源信息定義為利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等信息資料；該定義較為寬泛，導(dǎo)致了業(yè)內(nèi)人士在實踐中對哪些數(shù)據(jù)或信息應(yīng)被定義為人類遺傳資源信息時仍持有不少爭議。
科技部通過其官網(wǎng)在2022年發(fā)布的兩篇與人類遺傳資源管理相關(guān)的官方常見問題解答里，首次正式明確僅收集不含人類遺傳資源信息的數(shù)據(jù)，不在人類遺傳資源管理范圍（比如心電圖數(shù)據(jù)）；以及采集臨床圖像數(shù)據(jù)（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射線等影像數(shù)據(jù)，介入、眼底鏡、內(nèi)窺鏡、皮膚鏡、病理診斷等圖片數(shù)據(jù)）、不涉及人群基因研究的臨床數(shù)據(jù)（如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、血生化等一般實驗室檢查信息，身高、體重等生長發(fā)育指標(biāo)，問卷信息，影像學(xué)/圖片結(jié)果數(shù)據(jù)等），亦明確無需申報人類遺傳資源采集許可審批。
因此，《實施細(xì)則》與前期頒發(fā)的官方解讀的立場一樣，將人類遺傳資源信息的定義進一步明確為“利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料”，并列明“不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)”。
《實施細(xì)則》中的以上定義更加符合人類遺傳資源信息生物學(xué)含義，確實對之前比較模糊的評審范圍進行了限制和明確，反映了新規(guī)下監(jiān)管部門對人類遺傳資源信息的監(jiān)管思路，研發(fā)是否涉及人類遺傳資源信息、是否應(yīng)該進行相應(yīng)審批備案的問題也更加清晰明確，有利于行業(yè)發(fā)展。以產(chǎn)品注冊為目的的臨床試驗將不再需要采集審批，除非涉及重要遺傳家系和特定地區(qū)人類遺傳資源采集，這無疑又是一項利好業(yè)界的重大改革措施！
（三）放寬采集審批許可的適用范圍
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根據(jù)《人遺條例》第十一條規(guī)定，采集我國重要遺傳家系、特定地區(qū)人類遺傳資源或者采集國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類、數(shù)量的人類遺傳資源的，應(yīng)獲得采集審批許可。在目前的采集行政許可實操層面，根據(jù)科技部官網(wǎng)公開的《中國人類遺傳資源采集審批行政許可事項服務(wù)指南》，里面對《人遺條例》列舉的重要遺傳家系（比如規(guī)定患病家系或具有遺傳性特殊體質(zhì)或生理特征成員五人以上，涉及三代）、特定地區(qū)人類遺傳資源（比如規(guī)定不以是否為少數(shù)民族聚聚區(qū)為劃分依據(jù)）、國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類或數(shù)量的人類遺傳資源（比如規(guī)定種類是指罕見病，規(guī)定的數(shù)量是指累積500人以上）這三種情形的適用均作了細(xì)分。
與《實施細(xì)則（征求意見稿）》對采集審批許可的適用范圍的規(guī)定一樣，《實施細(xì)則》與采集審批服務(wù)指南相比，其放寬了采集審批許可的適用范圍，即明確以下情形可以不用申請采集審批許可：
1.高血壓、糖尿病、紅綠色盲、血友病等常見疾病的采集活動不納入重要遺傳家系管理；
2.用于大規(guī)模人群研究且人數(shù)小于3000例的人類遺傳資源采集活動；
3.用于大規(guī)模人群研究且人數(shù)大于3000例，但是屬于為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可的臨床試驗涉及的人類遺傳資源采集活動。
與此同時，《實施細(xì)則》在第二十九條進一步明確，對于應(yīng)當(dāng)申請行政許可的人類遺傳資源保藏活動同時涉及人類遺傳資源采集的，申請人僅需要申請人類遺傳資源保藏行政許可，無需另行申請人類遺傳資源采集行政許可。
（四）縮小了臨床試驗備案適用范圍
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《實施細(xì)則》第三十二條明確為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可，在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)利用我國人類遺傳資源開展國際合作臨床試驗、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要批準(zhǔn)，但應(yīng)當(dāng)符合下列情況之一，并在開展臨床試驗前將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向科技部備案：
1.涉及的人類遺傳資源采集、檢測、分析和剩余人類遺傳資源材料處理等在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)內(nèi)進行。
2.涉及的人類遺傳資源在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)內(nèi)采集，并由相關(guān)藥品和醫(yī)療器械上市許可臨床試驗方案指定的境內(nèi)單位進行檢測、分析和剩余樣本處理。
上述臨床醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)是指在我國相關(guān)部門備案、依法開展臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)、疾病預(yù)防控制機構(gòu)等。為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國上市許可的臨床試驗涉及的探索性研究部分，應(yīng)當(dāng)申請人類遺傳資源國際科學(xué)研究合作行政許可。
根據(jù)《實施細(xì)則》，注冊上市涉及臨床方案中規(guī)定的境內(nèi)第三方實驗室進行檢測、分析和剩余樣本處理的，并符合上述規(guī)定情形的，則申報國際合作臨床試驗備案。根據(jù)《實施細(xì)則》，科技部將制定并及時發(fā)布采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源行政許可、備案等服務(wù)指南和示范文本，為申請人辦理人類遺傳資源行政許可、備案等事項提供便捷和專業(yè)的指導(dǎo)和服務(wù)。
（五）擴大無需申報數(shù)據(jù)備份備案范圍
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根據(jù)《實施細(xì)則》第二條明確人類遺傳資源信息包括利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料，同時不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)。
《實施細(xì)則》第三十六條列出將人類遺傳資源信息向境外組織、個人及其設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)提供或者開放使用的，中方信息所有者應(yīng)當(dāng)向科技部事先報告并提交信息備份。向科技部事先報告應(yīng)當(dāng)報送下列事項信息：
1.向境外組織、個人及其設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)提供或者開放使用我國人類遺傳資源信息的目的、用途；
2.向境外組織、個人及其設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)提供或開放使用我國人類遺傳資源信息及信息備份情況；
3.接收人類遺傳資源信息的境外組織、個人及其設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)的基本情況；
4.向境外組織、個人及其設(shè)立或者實際控制的機構(gòu)提供或者開放使用對我國人類遺傳資源保護的潛在風(fēng)險評估情況。
已取得行政許可的國際科學(xué)研究合作或者已完成備案的國際合作臨床試驗實施過程中，中方單位向外方單位提供合作產(chǎn)生的人類遺傳資源信息的，如國際合作協(xié)議中已約定由合作雙方使用，不需要單獨事先報告和提交信息備份。
對于已獲批的國際合作審批或已備案的國際合作備案，合作雙方使用人類遺傳資源信息，自2022年4月15日科技部發(fā)布的《關(guān)于更新人類遺傳資源管理常見問題解答（系列問答二）》的通知已經(jīng)優(yōu)化了數(shù)據(jù)備份備案的流程?！秾嵤┘?xì)則》又將代謝數(shù)據(jù)以及蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)移出了人類遺傳資源信息的行列，申請人將不需再進行數(shù)據(jù)備案。
結(jié)語：
較之于現(xiàn)行規(guī)則，《實施細(xì)則》一方面合理化調(diào)整、限縮監(jiān)管范圍，使監(jiān)管范圍更符合行業(yè)實踐，另一方面則著力提高執(zhí)法能力、規(guī)范執(zhí)法程序，使監(jiān)管力度整體提升。整體而言，《實施細(xì)則》對現(xiàn)有制度的調(diào)整與行業(yè)實踐更加貼合，對于藥物和醫(yī)療器械臨床研究更是重大利好，將加速我國藥物和醫(yī)療器械的臨床開發(fā)進程，期待《人類遺傳資源管理條例實施細(xì)則》配套的新版服務(wù)指南以及科技部申報平臺早日更新。
